Actinium-225 versus lood-212: de race naar de finish
Actinium-225 versus lood-212: de race naar de finish
30 november 2022
Het is game-on voor actinium-225 en lood-212. Deze twee alfastralers kunnen dezelfde kanker behandelen en staan centraal in verschillende onderzoeken over de hele wereld. Er kan er echter maar één de winnaar zijn en de markt veroveren. Wat zijn de verschillen tussen deze twee krachtpatsers en welke isotoop heeft meer kans om er met de prijs vandoor te gaan. Dr. Mark Konijnenberg, onderzoeker Radiologie & Nucleaire Geneeskunde aan het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam, zelf betrokken bij een actinium-225 studie, deelt zijn gedachten over een potentiële winnaar in deze arena.
Blijf op de hoogte!
“We hebben de theoretische kennis van beide isotopen, maar uiteindelijk komt het allemaal neer op experimenteren en klinische proeven uitvoeren om het voordeel van de ene isotoop ten opzichte van de andere te bepalen”, zegt Konijnenberg. Konijnenberg is betrokken bij een onderzoek om te kijken of actinium-225 de werkzaamheid van de effectiviteit van de behandeling met lutetium-177-gelabelde PSMA-specifieke tracers voor prostaatkanker verbetert, door het β-stralende lutetium-177 te vervangen door het α-stralende actinium-225. Aangenomen wordt dat actinium-225 een hogere therapeutische werkzaamheid heeft vanwege de hoge lineaire energieoverdracht (LET) van de uitgezonden α-deeltjes, die de hoeveelheid en complexiteit van de therapie-geïnduceerde DNA dubbelstrengbreuken (DSB's) kan verhogen. Deze studie bevindt zich nu in klinische fase 1.
Kortere halfwaardetijd
Toch denkt Konijnenberg dat lood-212 wellicht een beter alternatief is, vanwege de kortere halfwaardetijd van lood. “Het is een hypothese, die ik baseer op mijn ervaring met radiotherapie. Bij radiotherapie hebben ze ontdekt dat het geven van veel kleine doses van een radionuclide minder effectief is, dan het geven van een paar grote doses. In het laatste geval kromp de tumor meer en was de totale dosis lager. Ik geloof dat het gebruik van een radionuclide met een kortere halfwaardetijd tot een hoger dosering leidt en wellicht effectiever is”. De halfwaardetijd van lood is 10,6 uur, tegenover een halfwaardetijd van actinium van 10 dagen.
De kortere halfwaardetijd van lood vormt wel een uitdaging voor de logistiek en het transport van deze α-straler. “De onderzoeksfase is een hectische periode waarin combinaties van verschillende moleculen en de isotoop getest moeten worden. We hebben slechts 48 uur hebben (binnen ongeveer 48 uur is de lood-212 volledig vervallen) om dit te doen. Dat is niet genoeg om zinvolle in vivo experimenten uit te voeren”, legt Konijnenberg uit. “De thorium-loodgenerator, die momenteel wordt ontwikkeld, zou een geweldig alternatief zijn, maar qua stralingsbescherming vormt het nog een uitdaging. We hebben een brede vergunning voor toegestane isotopen, maar de thorium-228-generator zou tien keer zoveel radiotoxiciteit produceren als in het hele gebouw is toegestaan. En dat in het centrum van Rotterdam. Daarom is er een limiet aan het aantal radionucliden dat je kunt hebben. Misschien hebben we een speciaal distributiecentrum nodig buiten het ziekenhuis…”
De eerste die over de finish komt, zal de markt veroveren.
Grotere ‘kick-back’ of terugslag
Maar actinium-225 heeft ook zijn eigen eigenschappen, die ervoor zouden kunnen zorgen dat deze isotoop niet ideaal is. Het probleem ligt in de grotere 'terugslag' van actinium door zijn alfa-verval. Konijnenberg: “Actinium heeft vier alfadeeltjes en vervalt in francium-221, astatine-217, bismut-213 en thallium-209. We weten dat de derde dochter, bismut, zich ophoopt in de nieren, wanneer het loskomt van het molecuul. Bismut is ook radioactief. Het is een α-straler. De kans is groot dat wanneer actinium vervalt in francium, de grote terugslagenergie ervoor zorgt dat de verbinding tussen de chelator en het molecuul PSMA wordt verbroken en de isotoop loslaat. De isotoop kan dan naar de nieren reizen en grote schade aanrichten. Lood-212 heeft maar één alfadeeltje en als dat deeltje vrijkomt, zit het idealiter al in de tumor.” De fase 1 trial waar Konijnenberg bij betrokken is, richt zich voor een groot deel op deze uitdaging. Hij is er echter niet van overtuigd dat dit de grote dealbreker zal zijn.
En de winnaar is…
Vooralsnog lijkt actinium de overhand te hebben. Waar lood-212 nog in de preklinische fase zit, zit actinium-225 al in fase 1. En in verschillende centra in Duitsland wordt het al gebruikt om patiënten op kleine “compassionate use” schaal te behandelen. “Er is anekdotisch bewijs dat het de patiënt enorm ten goede komt, zelfs bij patiënten die niet reageerden op de Lu-PSMA-therapie. Maar met actinium verdwenen de meeste tumoren bijna. Mensen zijn dus erg enthousiast over deze radionuclide. Maar we hebben het hier maar over twee of drie patiënten”, verduidelijkt Konijnenberg.
Als actinium echter aan de verwachtingen blijkt te voldoen, zal de huidige productiecapaciteit niet volstaan. De vraag zal het aanbod ruimschoots overtreffen. En Konijnenberg gelooft dat lood-212 dan als winnaar uit de bus komt. “De productiecapaciteit van lood-212 is makkelijker op te schalen dan voor actinium. Als blijkt dat actinium de uitverkoren radionuclide wordt, moet er een inventieve methode ontwikkeld worden om de huidige productiecapaciteit te vergroten. Hoe dan ook, de eerste die over de finish komt, zal de markt veroveren. De runner-up zal dan moeten bewijzen hoe goed het is.”
Wilt u meer weten?
Wilt u meer weten over lood-212 en hoe FIELD-LAB u zou kunnen helpen? Neem dan contact met ons op!